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金戈(枸橼酸西地那非片)说明书

2017-04-28 www.31966.net 华北互联

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  • 西地那非适用于治疗勃起功能障碍。
  • 用法用量:
  • 对大多数患者,推荐剂量为50毫克,在性活动前约1小时按需服用;但在性活动前0.5~4小时内的任何时候服用均可。基于药效和耐受性,剂量可增加至100毫克(最大推荐剂量)或降低至25毫克。每日最多服用1次。在没有性刺激时,推荐剂量的西地那非不起作用。
    下列因素与血浆西地那非水平(AUC)增加有关:年龄65岁以上(增加40%)、肝脏受损(如肝硬化,增加80%)、重度肾损害 (肌酐清除率 30 mmHg,1名受试者服用100mg西地那非或安慰剂后直立收缩压的基线降低值均> 30 mmHg。未见与血压可能相关的严重不良事件的报告,有1名报告服用50及100mg西地那非时均出现中等程度的血管扩张。没有晕厥报告。
    与抗高血压药同时服用时西地那非对血压的影响
    西地那非100mg与氨氯地平5mg或10mg一起口服,对高血压患者,卧位收缩压和舒张压平均降低8 mmHg 和 7 mmHg。
    与酒精同时服用时西地那非对血压的影响
    50mg西地那非不影响酒精(0.5/kg)对健康志愿者(平均最大血液酒精含量为0.08%)的降压作用。酒精单用时收缩压最大降低17.4 mmHg,而与西地那非合用时最大降低18.5 mmHg。酒精单用时舒张压最大降低11.1mmHg,而与西地那非合用时最大降低17.2 mmHg。未见体位性头晕或直立性低血压的报告。该实验未考察西地那非最大推荐剂量100mg。
  • 药理作用:
  • 药理作用
    本品是治疗勃起功能障碍的口服药物。它是西地那非的枸橼酸盐,一种环磷酸鸟苷(cGMP)特异的5型磷酸二酯酶(PDE5)的选择性抑制剂。
    作用机制
    阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮(NO)的释放。NO激活鸟苷酸环化酶,导致环磷酸鸟苷 (cGMP) 水平增高,使得海绵体内平滑肌松弛,血液流入。西地那非对离体人海绵体无直接松弛作用,但能够通过抑制海绵体内分解cGMP的5型磷酸二酯酶(PDE5)来增强一氧化氮(NO)的作用。当性刺激引起局部NO释放时,西地那非抑制PDE5可增加海绵体内cGMP 水平,松弛平滑肌,血液流入海绵体。在没有性刺激时,推荐剂量的西地那非不起作用。
    体外实验显示西地那非对PDE5具有选择性。它对PDE5的作用远较对其他已知的磷酸二酯酶强(是对PDE6作用的10倍、是对PDE1作用的80多倍、对PDE2、PDE3 、PDE4、PDE7 、PDE8、PDE9 、PDE10、PDE11作用的700多倍)。西地那非对PDE5的选择性大约为对PDE3的4000倍,由于后者与心肌收缩力的控制有关,故该特点有重要的意义。西地那非对PDE5的作用约是对PDE6作用的10倍。PDE6是存在于视网膜中的一种酶。西地那非对PDE6的选择性相对较低是它在高剂量或高血浆浓度时出现色觉异常的原因。
    除人海绵体平滑肌外,在血小板、血管和内脏平滑肌、骨骼肌、大脑、心脏、肝脏、肾脏、肺、脾脏、前列腺、膀胱、睾丸、精囊内也发现PDE5存在。西地那非对这些组织中PDE5的抑制,可能是其增强一氧化氮的抗血小板聚集作用(体外实验)、抑制血小板血栓形成(体内实验)以及舒张外周动静脉(体内实验)的基础。
    西地那非对勃起反应的作用:对器质性或心理性勃起功能障碍患者进行的8个双盲、安慰剂交叉对照试验中,经硬度计测量勃起硬度和持续时间发现:服用西地那非后,性刺激引起的勃起较安慰剂组有改善。大多数试验在服药后约60分钟评估西地那非的药效。经硬度计测量发现,勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。一项测定药效持续时间的试验显示,药效可持续至4小时,但反应较2小时时弱。
    西地那非对血压的影响:健康男性志愿者单剂口服西地那非100毫克,导致卧位血压下降(平均最大降幅8.3/5.3mmHg)。服药后1-2小时血压下降最明显,服药后8小时则与安慰剂组无差别。25mg、50mg或100mg西地那非对血压的影响相似,故这一作用与药物剂量和血药浓度无关。在同时服用硝酸酯类药物的患者这种作用更大(见【禁忌】)。




    图4 健康志愿者坐位收缩压较服药前变化的均值
    西地那非对心脏参数的影响
    正常男性志愿者单剂口服本品至100毫克,未发生有临床意义的心电图改变。
    相关的研究提供了西地那非对心输出量影响的资料。在一个小规模的开放性、非对照前期试验中,8位稳定性缺血性心脏病患者在Swan-Ganz导管监测下,分4次静脉注射了总量为40毫克的西地那非 。该试验结果见表2。静息状态下,患者的收缩和舒张血压较基线时分别下降了7%和10%。静息右心房压、肺动脉压、肺动脉楔压和心输出量分别平均下降28%、28%、20%和7%。尽管此静脉注射剂量下的血药浓度较健康男性志愿者单剂口服100毫克西地那非的平均峰值血药浓度高2~5倍,但上述患者运动时的血流动力学应答仍存在。
    表3 稳定性缺血性心脏病患者
    静脉注射西地那非40毫克后的血流动力学资料




    在一项双盲试验中,144例未接受长期口服硝酸盐治疗的勃起功能障碍伴运动限制性慢性心绞痛患者在进行运动试验前1小时随机给与单剂量安慰剂或100mg西地那非。主要终点指标为可评价人群中限制性心绞痛发作的时间。西地那非组(N=70)和安慰组的限制性心绞痛平均发作时间(通过基线调整)分别为423.6秒和403.7秒。这一结果证明西地那非对于主要终点的影响统计学上不劣于安慰剂。
    西地那非对视觉的影响:单剂口服100毫克和200毫克药物后,经Farnsworth-Munsell-100色调检查发现有一过性蓝/绿颜色辨别异常,其发生与剂量相关;峰效应时间接近血药浓度峰值时间。这一现象与该药物对PDE6的抑制作用一致。PDE6参与视网膜中的光传导。研究表明,服用2倍于最大推荐剂量的药物时,本品对视力、眼压和视乳头大小无影响。
    西地那非对精子的影响:健康志愿者口服100mg西地那非后对精子死亡率和形态学均无影响。
    毒理研究
    遗传毒性:西地那非在以下检测中均为阴性:细菌和中国仓鼠卵巢细胞的体外致突变实验、体外人类淋巴细胞遗传毒实验和在体小鼠微核实验。
    生殖毒性:雌性大鼠给药36天、雄性大鼠给药102天,高达60mg/kg体重/天的西地那非(该剂量所达到的AUC值为人类男性AUC的25倍以上),未见生殖毒性。在健康志愿者单剂口服西地那非100mg后,精子的活动力和形态未受影响。
    在器官形成阶段大鼠和家兔接受高达200mg/kg体重/天的西地那非,未见致畸性、胚胎毒性或胎儿毒性的证据。此剂量按mg/m2计算,分别相当于50kg受试者MRHD的20倍和40倍。在大鼠产前和产后的发育实验中,给药36天,安全剂量(NOAEL)为30mg/kg体重/天。非妊娠大鼠在这一剂量下的AUC约为人类AUC的20倍。对妊娠妇女没有进行充分和严格对照的西地那非试验。
    致癌性:雄性和雌性大鼠西地那非给药24个月,用药剂量分别使体内的肺结核西地那非及其主要代谢产物的总药时曲线下体积(AUCs)达到男性服用人类最大推荐剂量(MRHD)100mg时这一指标的29倍和42倍时,未见致癌性。小鼠西地那非给药18-21个月,当剂量高达100mg/kg/体重/天(最大耐受剂量(MTD)),即按mg/m2计算约为MRHD的0.6倍时,未见致癌性。
  • 药物过量:
  • 健康志愿者单次剂量至800mg,不良事件与低剂量时相似,但发生率和严重程度有所增加。
    当发生药物过量时,应根据需要采取常规支持疗法。因西地那非与血浆蛋白结合率高,且不从尿中清除,故肾脏透析不会增加清除率。
  • 药代动力学:
  • 本品口服后吸收迅速,绝对生物利用度约为41%(25-63%)。其药代动力学参数在推荐剂量范围内与剂量成比例。消除以肝脏代谢为主(细胞色素P450同功酶3A4途径),生成一有活性的代谢产物,其性质与西地那非近似。细胞色素P450同功酶3A4(CYP4503A4 )的强效抑制剂(如红霉素、酮康唑、伊曲康唑)以及细胞色素P450(CYP450)的非特异性抑制物如西咪替丁与西地那非合用时,可能会导致西地那非血浆水平升高(见【用法用量】)。西地那非及其代谢产物的消除半衰期约为4小时。
    健康男性志愿者单剂口服西地那非100毫克后,平均血药浓度如图5:
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